前沿新模式药物或尊龙凯时的先进疗法是指超越传统小分子药物的创新方法，能够更准确、更有效地针对复杂疾病。它们的目标是治疗那些难以通过传统疗法治疗且可能被视为“无药可用”的疾病和病症。根据BCG的《2024年新药模式报告》，新模式在制药/生物技术领域预计管线价值中占1680亿美元，较2023年增长了14%。到2029年，分析师预测在排名前10位的药物中，九种将是新模式。尽管抗体占据后期临床前管线的大部分，但在早期阶段发现了许多其他模式，包括更适合细胞内靶点的寡核苷酸。

然而，寡核苷酸的开发面临独特的挑战，需要适应临床前测试的工作流程。一个主要的挑战是体内测试相关的难题。由于人类与非人类灵长类动物之间的核酸碱基序列高度保守，它们被广泛应用，但价格昂贵。即使是非人类灵长类动物也可能错误预测人类的反应，例如2006年单克隆抗体TGN1412的1期临床试验对这一问题的佐证。因此，在进行体内研究之前，确保对寡核苷酸的递送、安全性和有效性有尽可能多的信心，有利于降低风险。

为了实现这一目标，临床前工具箱的现代化成为必要，新方法（NAM）如器官芯片（OOC）为解决许多发展挑战提供了有效途径。2022年，FDA通过现代化法案20，监管机构支持在适当情况下使用这些新方法替代动物试验来评估药物的安全性与有效性。在本系列中，我们将探讨基于寡核苷酸疗法的日益流行，ADMET的发现与开发挑战，以及人类OOC模型如何通过提供数据丰富的见解来帮助解决这些问题。

基于寡核苷酸的疗法或RNA疗法是通过干扰特定RNA的短寡核苷酸序列实现的，包括反义寡核苷酸（ASO）、RNA干扰（RNAi）、小干扰RNA（siRNA）、microRNA（miRNA）和适配体（aptamers）。对寡核苷酸疗法的关注源于对人类基因组的深入了解及其与多种疾病的遗传关联。此外，与传统小分子药物相比，寡核苷酸类药物的研发速度较快，并且各类规模机构均具有较高的可及性。从1998年至2024年，约有18种基于寡核苷酸的疗法获得市场批准。在近几年，寡核苷酸类治疗取得了重要进展，关键因素在于递送系统的应用，比如脂质纳米颗粒（LNPs）和N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶联技术，使药物能够靶向肝脏。

例如，2016年用于治疗转甲状腺素淀粉样变性（ATTR）的Patisiran（商品名Onpattro），采用LNPs递送至肝脏；2019年，Givosiran（商品名Givlaari）也获批用于急性肝卟啉病的治疗，依靠GalNAc偶联技术实现肝脏靶向。通过肝细胞表面主要存在的无唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），GalNAc偶联的寡核苷酸能够高亲和力结合并通过内吞作用迅速从全身循环中清除。此策略不仅提高了药物的效力和有效性，还可能延长给药间隔、减少非靶向效应并降低免疫原性。

随着持续的研究与开发，基于GalNAc的疗法在治疗遗传疾病、代谢疾病和传染病等方面展现出巨大潜力。2021年，诺和诺德（NovoNordisk）收购了Dicerna，以发挥这一领域的潜力。2023年，诺和诺德研究与早期开发执行副总裁Marcus Schindler表示：“目前我的管线上有相当大一部分是寡核苷酸类药物。”他解释了构建工具箱以加速药物发现的重要性，并提到以人为本的方法理解复杂生物学机制的必要性。

寡核苷酸类药物在吸收、分布、代谢、排泄及毒理学（ADMET）方面的挑战使我们需要重新思考前临床研究工具箱的构建。寡核苷酸由于其特殊性，与传统小分子化合物有很大不同，而动物也并非人类。尽管测试物种活性替代性寡核苷酸是一种解决方案，但其并不能改变动物与人类之间的根本差异。计算模拟和体外实验虽可用于识别潜在的脱靶杂交效应，但依然存在许多局限性，尤其在肝病的寡核苷酸疗法开发及其前臨床ADMET评估中。

创新方法（如OOC）在提高寡核苷酸药物临床前测试预测能力方面至关重要。OOC可将特定器官级响应的功能性组织技术整合到微型化的系统中，以模拟肝脏环境。这些模型通常使用人原代肝细胞（PHHs），结合肝脏驻留免疫细胞（如库普弗细胞）培育成三维微组织，并在专设支架中进行培养，从而形成一个动态的三维微环境，使肝细胞的存活和功能维持数周，远超过传统二维体外培养的几天。

通过这一创新，研究人员可以更有效地筛选候选药物，而不再依赖于动物实验。美国FDA已认可肝芯片在小分子药物代谢、蓄积及毒性测试上优于传统方法。目前，制药和生物技术公司正在探索如尊龙凯时的OOC在寡核苷酸疗法ADMET研究中的应用潜力。在接下来的系列中，我们还将介绍与葛兰素史克公司（GSK）和阿斯利康（AstraZeneca）合作的器官芯片案例，以突出OOC在该领域的显著优势并支持研究的费用合理性问题。

在未来的生物医疗探索中，基于尊龙凯时的创新方法无疑将推动更多突破，期待这一领域能为患者带来更多有效的治疗方案。